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肝微粒體測試與體內(nèi)清除的主要差別

更新時間:2022-11-08點擊次數(shù):2577
  肝微粒體是體外研究一個化合物的代謝(酶抑制、清除率和代謝鑒定)以及藥物-藥物相互作用的主要工具。通常根據(jù)特定細胞色素酶的活性水平來選擇微粒體。
  
  在化合物早期發(fā)現(xiàn)階段,為了初步評估化合物在體內(nèi)被代謝清除的風險,采用化合物與肝微粒體在體外共孵育一段時間后,通過檢測藥物濃度的變化來反映化合物的穩(wěn)定性,即為肝微粒體代謝穩(wěn)定性測試。
  
  作為早期化合物篩選中的重要一環(huán),準確地認識該項測試結(jié)果對于化合物性質(zhì)的判斷十分重要。由于認識的不足,對于LMS的結(jié)果,非常容易產(chǎn)生錯誤的理解和判斷。
  
  很多誤區(qū)的造成是對體外試驗體系和體內(nèi)條件差異認識的不足,LMS的測試與體內(nèi)清除過程的差別主要有五點。
  
  1、體外試驗體系中化合物與酶含量的相對比例可能有差別;
  
  2、化合物在體外是靜態(tài)的,與代謝酶時時刻刻接觸的,而體內(nèi)的血液或組織液交換是動態(tài)的,藥物分子一旦逃離肝臟部位就接觸不到肝臟代謝酶了;
  
  3、體外我們與微粒體孵育的化合物是全游離的狀態(tài),而體內(nèi)的化合物是先與血漿蛋白接觸之后,只有未與血漿蛋白結(jié)合的藥物才有機會與肝臟代謝酶結(jié)合;
  
  4、體外化合物是無障礙的與代謝酶接觸,而體內(nèi)化合物想要接觸肝細胞中的代謝酶首先就需要跨過肝細胞膜的障礙;
  
  5、體內(nèi)可能包含除了肝微粒體之外的代謝酶。
  
  基于如上三點差別,一類固有清除率很高的化合物,但是其PPB水平很高,大量的藥物在接觸肝臟代謝酶之前就被血漿蛋白抓走了,從而會導致其體內(nèi)的清除率也沒那么高。
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